la différenciation cellulaire

La différenciation

Qu'est-ce qui conditionne une cellule pour qu'elles se différencient ?

Exemple : l'hématopoièse. Et il y a un équilibre entre cellule en cycle (pluripotente = cellules souches) et cellule en différenciation, en étape de maturation. La différenciation est la maturation des cellules.

Exemple : l'organisation tissulaire, les cellules sont hautement différenciées.

Qu'est-ce que la différenciation ? C'est l'ensemble des processus aboutissant à l'acquisition, par une cellule donnée, de structures et de fonctions spécialisées.

1. L'épiderme

L'épiderme est organisé en couches qui évoluent dans le temps.

Il est composé de cellules différenciées appelées Keratinocyte, qui forme lorsqu'elles sont mortes des squames.

L'épiderme est un épithélium :

• les cellules épithéliales sont étroitement juxtaposées pour construire des feuillets appelés épithélium, qui ont pour fonction principale le revêtement ou la constitution de glandes.

• Les épithélium se caractérise par des mécanismes d'adhésion intercellulaire, d'adhésion avec la matrice extracellulaire et par leur différenciation (absorption, sécrétion, barrière).

1. L'intestin

L'intestin se différencie au cours de l'organogenèse, et chez l'adulte le long de l'axe crypte-villosité.

Dans les cryptes, il y a un assemblage de cellules où il y a des cellules souches qui se divisent, des cellules qui se différencient et des cellules différenciées.

Il n'y a donc 2 spécifications (flux in/out), quatre types cellulaires différents et des localisations différentes, et pourtant ceci provient de la même cellule souche. Il y a un équilibre entre prolifération et différenciation.

1. Quels sont les facteurs qui induisent la différenciation cellulaire ?

L'environnement agit if sur la différenciation. Les cellules voisines, les cellules à distance dans l'épithélium et les cellules à distance sanguine peuvent induire une différenciation cellulaire.

La différenciation est irréversible, une cellule épithéliale de la rétine ne peut pas donner une descendance de cellules musculaires.

La maturation où la différenciation se fait en différentes étapes.

1. prolifération cellulaire

il y est à un équilibre entre prolifération, apoptose et différenciation.

• Rôle des inhibiteurs dans l'arrêt du cycle en phase G1 et différenciation ?

La cycline dépendante kinase inhibitor (CKI). Il en existe plusieurs (p27 Kip1,

p21 CipI/WAFI, p16)

• Corrélation entre l'expression de CKI et le degré de différenciation.

Il y a une surexpression de p21 dans les cellules intestinales différenciées.

P27 dans les keratinocytes : l'augmentation de l'expression de p27 et concomitante avec la différenciation. Un oligonucléotide antisens de p27 inhibe la différenciation.

Un oligonucléotides antisens est une chaîne de nucléotides inverses de l'ARNm de p27.

1. les gènes de la différenciation

Les CKI exercent leur activité inhibitrice en s'associant avec les cycline dépendantes kinase ou le complexe cycline dépendante kinase/cycline. Ils peuvent bloquer l'engagement d'une phase mais peuvent également agir au cours d'une phase du cycle cellulaire.

Les CKI ils sont répartis en deux groupes :

• la famille des InK4 (inhibiteur des cycline dépendantes kinase 4)

• la famille des Cip/Kip représentée par p21Cip1, p27Kip1 et p57Kip2 (kinase inhibiting protein):

il s'agit d'un ensemble de protéines inhibitrices des cyclines dépendante kinase de la phase G1, dont surtout la p21, fabriqués sous la dépendance d'un gène (Waf1/Cip1 = pour Wild type protein 53 activated fragment et CdK2 inhibiting protein) dans l'activité est très en rapport avec la p53.

1. Rôle de la p21 dans la différenciation

Le complexe cycline/cycline dépendante kinase/p21 bloque la cellule en phase G1.

1. la localisation de p21 varie avec la différenciation

p21 = protéines nucléaires quand elle n'est pas différenciée, après différenciation, elle va dans le cytoplasme.

1. p21 intervient dans la différenciation osseuse par induction de formation d'osteoblaste.

1. comment l'interleukine 6 induit la différenciation cellulaire ?

Par l'intermédiaire de p21 :

	Système immunitaire ^
Systèmes embryonnaires <	Interleukine 6	> Système osseux
	v Système nerveux

L'IL6 active l'expression du gène p21 et bloque la phase G1.

La protéine 21 est fabriquée sous la dépendance du facteur p53, elles se lient aux CdK2, CdK4 et bloque le passage de G1 vers S. En outre, elle se lie au PCNA qui est un cofacteur important de la polymèrase d et qui est nécessaire pour la réplication de l'ADN.

Elle joue un rôle de régulation au moment du contrôle de la bonne conformité des copies d'ADN et des processus d'excision nécessaire.

P21 est capable d'inactiver les hétérodiméres cyclineD1-CdK4 et cyclineE-CdK2 provoquant ainsi un arrêt en amont de la transition G1-S.

Il peut également former un complexe avec PCNA est alors bloqué l'initiation de la réplication de l'ADN avant la transition G1-S, ou inhiber la synthèse progressive de l'ADN et provoquer ainsi la phase S.

1. les régulations de transition G1/S et G2/M par p21

• p27-Kip1 : médiateur de l'arrêt en G1, elle est induite par TGF-b, son expression entraîne l'inhibition de la phosphorylation de pRb et de l'entrée en phase S (via son action sur E2F).

• p57-Kip2 : présente une faible homologie avec p27-Kip1 mais présentent une forte inhibition des complexes cycline/cycline indépendante kinase spécifique des phases G1 et S (cyclineE-CdK, cyclineD2-CdK4, cyclineA-CdK2) et dans une moindre mesure de la cycline mitotique (cyclineB-CdK1). Sa localisation est nucléaire et sa stimulation produit un arrêt en phase G1.

• TGF-b appartient à la famille des facteurs de croissance impliquer dans la régulation de fonctions cellulaires et agissent comme inhibiteurs de la prolifération cellulaire. Il joue un rôle important dans le développement embryonnaire au niveau de la fabrication du mésoderme. TGF-b active l'expression du gène p15 et bloque la phase G1 par l'intermédiaire de Smad qui agit sur le promoteur du gène p15.

• La p21 est stimulée par la p53, en réponse à une atteinte de l'ADN. Elle a un effet inhibiteur sur la liaison cyclineE-CdK2, et un effet variable sur le PCNA. La protéine 16 issue du gène INK4 est stimulé par le TGF-b qui agit et sur la liaison CdK4-cyclineB,tandis que le TGF-b agit aussi sur la protéine 27 issu du gène Kip et sur la liaison CdK2-cyclineE. L'association CdK2-cyclineE agile sur la protéine Rb.

1. la différenciation vers le système musculaire

Il y a formation de quatre cellules différentes à partir d'une même cellule souche, donc différents gènes sont exprimés.

• La protéine MyoD

• le facteur de transcription responsable du programme musculaire

• différentiation ouvert la voie musculaire : activités des bHLH (helix double helix)

• liens entre MyoD et p21.

1. différenciation des cellules neuronales